TUMORI: i farmaci nel bersagli

Di fronte all'allarme tumori (si parla di "epidemia di cancro"), lanciato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità nel suo ultimo rapporto annuale, ed alla più tranquillizzante affermazione del prof. Maurizio Tonato, presidente dell'Associazione italiana medici oncologi, "In Italia abbiamo ormai superato il 50% di remissione dei casi di tumore", ci si chiede come stanno andando le cose sull'argomento.

Lo studio e la ricerca sono sempre ovviamente elementi di progresso. E fin che si procede in queste direzioni c'è almeno la speranza di migliorare.
Vediamo comunque di sintetizzare qualche notizia di attualità "tecnica" in campo farmacologico a proposito di trattamento di tumori solidi (distinti da quelli ematologici) e senza alcuna pretesa di invadere il campo di pertinenza del medico.

Si sa da tempo che esistono nei tumori solidi (in genere resistenti all'azione dei farmaci) cellule che possono essere (senza che se ne sappia a fondo il motivo) variamente ossigenate (in modo cronico o episodico).
Ciò deriva principalmente dalla loro vascolarizzazione.
L'apporto di sangue è infatti fondamentale per le cellule (sane e malate); se non sono perfuse, si alterano dal punto di vista metabolico e modificano il loro comportamento biologico. Anche la risposta ai farmaci antineoplastici (antitumorali) risente di questa evenienza.

Sperimentalmente si è notato che alcuni di questi farmaci sono maggiormente efficaci nei confronti di cellule tumorali non ben ossigenate (ipossiche) o anche che sono in condizioni di acidosi e/o di deficienza di glucosio (substrato energetico), attraverso vari meccanismi d'azione.
Così che, ad esempio, il deficit di ossigeno, a livello cellulare, può essere preso in considerazione come punto di attacco selettivo per alcuni farmaci antitumorali che possono agire meglio in condizioni riducenti (con mancanza di ossigeno a livello endocellulare).

Questi farmaci sono detti "agenti alchilanti bioriducenti". Ne esistono diversi, divisi in tre classi, a seconda della loro possibile tossicità per le cellule maligne, che sono, appunto in condizioni di diversa ossigenazione (mitomicina, adriamicina, cisplatino ecc.).
Il prototipo di questi farmaci può essere considerato un antibiotico, la mitomicina C.
Questa sostanza diviene più tossica per le cellule tumorali in ipossia, fino anche a dieci volte, rispetto a condizioni cosiddette normali, ed a concentrazioni attive di farmaco relativamente elevate (alte dosi).

Va ricordato che tutti i farmaci antineoplastici hanno un indice terapeutico molto basso, vale a dire che le dosi terapeutiche e le dosi tossiche sono molto vicine fra loro. Il medico deve quindi sempre valutare le dosi più adatte al singolo caso, che comportino meno effetti collaterali gravi (di tipo tossico) sul paziente.
Orbene, si è cercato, da qualche anno a questa parte, di sfruttare queste speciali condizioni cellulari per aggredire il tumore solido in modo più efficace e con meno rischi.

Una tecnica, chiamata di perfusione "stop-flow" (chiudi-apri"), che cerca di portare il farmaco attivo direttamente sul luogo dove si manifesta il tumore, con obiettivo di azione loco-regionale, in condizioni ipossiche, intensa, breve e controllata, sembra dare buoni risultati, in certe patologie tumorali.
Vengono utilizzati particolari cateteri (venosi, arteriosi), si infondono quantità adeguate di farmaco (o di farmaci) e lo si aspira e lo si reinfonde nel sangue mantenuto in circolazione extracorporea pulsata (tramite una pompa). Il tutto per 15-20 minuti ed a una certa velocità di flusso.
Trascorso questo tempo il sangue viene filtrato e depurato del farmaco e reintrodotto nel torrente circolatorio del paziente, pressocchè privo della sostanza farmacologica utilizzata.

I vantaggi del sistema terapeutico si possono così considerare:
- possibilità di usare dosi più alte di farmaci, non altrimenti possibili;
- ridurre al minimo gli effetti collaterali tossici del farmaco (sempre pesanti con le somministrazioni endovenose);
- potenziamento dei farmaci che possono agire direttamente in zone malate con cellule in stato di ipossia (che diviene a questo punto sito di attacco terapeutico selettivo per alcuni farmaci);
- possibilità di isolare il distretto anatomico su cui agire (la stessa singola massa tumorale);
- possibilità di potenziare l'azione mediante un innalzamento della temperatura (ipertermia).

La tecnica è adatta per trattare tumori del fegato, del pancreas, dello stomaco, del colon, della mammella, della prostata, dell'utero, dell'ovaio, in genere di grado avanzato, inoperabili, recidivanti o non rispondenti alle terapie convenzionali.

Questa chemioterapia loco-regionale rappresenta in sostanza un'alternativa a quella sistemica generalmente impiegata (per via venosa) ed ad altri trattamenti basati su tecniche chirurgiche o di radioterapia, o combinazioni delle stesse. In questo sistema terapeutico (con studi ancora in valutazione) l'infusione del farmaco avviene per via intra arteriosa.

Con ciò si ottiene, secondo il razionale:
- un'elevata concentrazione del farmaco nella rete arteriosa e nel tessuto tumorale;
- una maggiore risposta antitumorale;
- una minore tossicità sistemica (generale), sebbene variabile, ad esempio, in relazione alla funzionalità epatica;
- un uso circosctritto a una singola area o organo individuato del corpo, in funzione dell'apporto di sangue, della tolleranza dei tessuti coinvolti e della successiva eliminazione del farmaco;
- una possibilità di regolare il flusso di perfusione (ridurre, bloccare) sanguigno, aumentando o meno il tempo di transito del farmaco nei tessuti e quindi la sua azione terapeutica o tossica;
- una possibilità di prolungare l'azione diretta del farmaco sul tumore (con minore rischio di resistenza);
- un possibile uso di dosi elevate di farmaco (con possibilità di avere maggiore efficacia terapeutica), per modi e tempi programmati;
- una sottrazione del farmaco al percorso del metabolismo epatico;
- una finale, come si è detto, depurazione del sangue dal farmaco usato (filtrazione/emodialisi);
- un'alternativa utile disponibile nelle scelte terapeutiche (in certi casi l'ultima possibile, specie in casi di recidive);
- un più limitato ricorso a degenze ospedaliere, ma con probabili maggiori costi sulla diagnostica e sulla radiologia interventistica.

Nel campo dei tumori le strategie di lotta prevedono anche la possibilità di terapie combinate, cosiddette "multimodulari", che uniscono applicazioni diverse e nuove con quelle tradizionali.
Ma a volte ciò rimane impossibile per vari motivi.

Lo scopo della terapia antitumorale è sempre quello di ottenere un miglior controllo del bersaglio tumore (target), riducendo l'esposizione dei tessuti sani circostanti agli effetti lesivi di questi importanti farmaci, obiettivo che rimane primario nella terapia antitumorale moderna.

vedi riassunto in inglese

Indice di Antonino Raitano